事实上，研究人员发现，在在FAAH-OUT表达降低的杂合子细胞中，甲基化水平从原来的40%上升到60%，且增加了DNA-甲基转移酶1在FAAH启动子处的富集。
CIS是一种大量存在于细菌和古细菌之中的类似于注射器的大分子复合物，可通过细胞膜驱动刺突，将管腔内的蛋白质载荷注入到其所识别的目标真核细胞中。看到CIS系统将特定蛋白递送到特定细胞的治疗潜力后，张锋及其同事就如何在人类细胞上运用这一系统展开了研究。
张锋团队最新研究：可将蛋白递送至任何指定人类细胞，或打破基因治疗困局 2023-04-03 13:32 · 生物探索 3月30日，张锋团队又在Nature上发表重磅研究，介绍了一种全新的蛋白递送系统，有望将任何蛋白精准地送到任何目标人类细胞。图4 只有正确的表位-抗体配对才能有效完成递送（图源：[1]）在实验中，Cas9蛋白、碱基编辑蛋白和可用于杀死癌症细胞的毒素均被成功递送。而在活体小鼠实验中，CIS系统成功完成了颅内的蛋白质递送，且未引起任何免疫细胞的激活和炎性细胞因子的产生。2019年，北京大学高宁团队和中国医学科学院病原生物学研究所金奇团队合作，对一种名为收缩注射系统（Contractile injection systems , CIS）的精细结构进行了解析。这一技术源自于人类向细菌的学习，其大致原理为，在CRISPR RNA（crRNA）的引导下，与之结合在一处的Cas蛋白能够找到与crRNA互补的目标DNA序列，并通过切割这段DNA，触发DNA修复机制，实现基因编辑。
然而，这也成为了该技术的使用瓶颈之一。我们相信这类系统在生物学中发挥着极其重要的作用，这有待我们的探索。然而，关于R2元件是如何识别28S rRNA基因，以及其编码出的蛋白如何在切割目标DNA后完成逆转录，这两个问题尚未得到充分解答，目前只知道R2元件的这种靶向性需要3'UTR中的一个元素，但这个元素具体的位置还没有确定。
负责切割的限制性核酸内切酶在粘贴位置，即目标DNA上切开口子，然后逆转录酶从暴露的3'端启动R2 RNA的逆转录，使得R2元件的新拷贝得以安家落户。这种插入会导致28S rRNA基因的表达受到影响，或导致28S rRNA基因的突变和进化，从而影响到蚕的生长、发育、遗传多样性及进化。研究人员称之为逆转录转座子上游基序（Retrotransposon Upstream Motif，RUM）和逆转录转座子相关插入位点（Retrotransposon-Associated INsertion site，RASIN）。图1 研究成果（图源：[1]）所谓逆转录转座子，是基因组中一段有能力通过各种手段产生自己的副本并插入至其他位置的基因序列。
3' UTR RNA经N端扩展域被引入到RT活性位点。张锋团队再发Science：又一种新的基因编辑工具要来了？ 2023-04-13 13:56 · 生物探索 张锋团队又在Science发表最新论文，评估了家蚕R2非LTR逆转录转座子作为新型基因编辑工具的潜力。
此外，研究团队还发现，RUM-RASIN共识基序搜索家蚕基因组的结果提示，存在许多脱靶位点，但实际情况中，非28S插入非常少见，这可能是其他因素调节了R2Bm的转座。工欲善其事，必先利其器，想要在基因水平上进行操作，必须要有称手的工具。前者能够编码出复制粘贴所需的必要蛋白，而后者则做不到自给自足。有意思的是，以上结果表明，不同于其他非LTR逆转录转座子，仅靠核酸内切酶结构域决定目标位点的选择，R2Bm使用其N-ZnF和Myb结构域来定位核酸内切酶的目标序列。
3'UTR（3' untranslated region）指RNA分子的3'端非编码区。R2Bm蛋白、3' UTR RNA和目标DNA之间存在几个关键的相互作用：目标DNA的两条链在ZnF域周围分离，其中底链（被切断的那条DNA链）进入限制性核酸内切酶（RLE）活性位点，而顶链沿着RLE的相反面蛇行。图4 R2Bm 反转录转座子的冷冻电镜结构（图源：[1]）研究团队还发现了目标28S DNA序列上与可能与R2Bm特异性识别有关的两个关键区域：其一是-34到-22的上游基序，与N端N-ZnF和Myb结构域结合。图5 R2Bm与目标DNA相互作用示意图（图源：[1]）研究团队推断，TPRT的启动包含以下步骤：R2Bm的N端结构域首先检测RUM序列，然后在 RASIN位点切割底链，可能将剪切位点绕顶链旋转到RT活性位点，将任何3'同源序列与剪开的底链配对后，最终启动逆转录。
基因是生物的遗传密码，通过基因编辑对生物进行特征改造或疾病治疗可以说是直击根本。过去的研究表明，R2元件只会特异性地识别28S rRNA基因并插入到其内含子区域中。
进一步的实验表明，R2Bm可以在外源性底链附近启动逆转录，并且能在Cas9的指导下在28S DNA序列以外的目标位点执行TPRT。和所有的非LTR逆转录转座子一样，这次的主角，来自家蚕的R2元件（R2Bm），可以编码出具有结合DNA、切割DNA和逆转录功能的蛋白。
然而，现有的这些工具依然存在不够精准、编辑范围有限、难以递送等局限性，因此，科学界从未停止开发新基因编辑工具的脚步。这一过程被称为靶向启动逆转录（target-primed reverse transcription，TPRT）。在人类身上，非LTR逆转录转座子构成了基因组的17%。目标DNA与3' UTR RNA形成的异源双链被RT活性位点包含。该结构揭示了3' UTR中与目标DNA产生交互的核心区域，并表明，可以通过对R2元件进行改造，使其靶向28S rRNA基因以外的位点。其大致过程为，逆转录转座子先被转录成RNA并翻译出相应的蛋白，随后，生成的这些RNA和蛋白组成复合物，在基因组中找到合适的位置，进行逆转录和插入。
图3LTR和非LTR逆转录转座子的区别（图源：[2]）非LTR逆转录转座子又可进一步分成两类：LINEs（long interspersed nuclear elements）和SINEs（short interspersed nuclear element）我们相信，泰吉华®的降价举措将减轻患者经济负担，缓解支付压力，使得更多的患者从泰吉华®中获益。
基石药业泰吉华®（阿伐替尼片）调低建议价格 泽泰而安2.0患者救助项目发布调整方案 2023-04-11 10:49 · 生物探索 近日，港股创新药企基石药业（2616.HK）调整其同类首创精准治疗药物泰吉华®（阿伐替尼片）的建议价格，降低患者的治疗费用，提高药物的可及性 近日，港股创新药企基石药业（2616.HK）调整其同类首创精准治疗药物泰吉华®（阿伐替尼片）的建议价格，降低患者的治疗费用，提高药物的可及性。自泰吉华®上市以来，已经在超过80家医院和DTP药房完成列名，被纳入超过90项商业保险项目。
商业化方面，基石药业已经通过广泛的医生教育、在诊断及治疗标准化方面与行业协会展开合作以及与诊断公司合作，形成了针对目标疾病的精准药物治疗模式，同时也推动了泰吉华®列入惠民保项目，进一步提高药物的可及性及可负担性。值得一提的是，为了全方位惠及患者，泽泰而安2.0患者救助项目将在2023年5月4日起对患者救助方案进行如下调整，即用药剂量为100mg的患者按照4+4方案申请，即自行使用4个周期泰吉华®（阿伐替尼片100mg），可申请救助4个周期泰吉华®（阿伐替尼片100mg），循环救助。
此外，泰吉华®以其临床优势，获得国内外多款指南的推荐，包括中国系统性肥大细胞增多症诊疗指南等。据了解，自2023年4月1日起，泰吉华®（阿伐替尼片100mg）建议价格调低至17,207.60元人民币，泰吉华®（阿伐替尼片300mg）建议价格调低至39,900.00元人民币。泰吉华®泽泰而安2.0患者救助项目由北京康盟慈善基金会提供定向募捐支持、基石药业捐赠泰吉华®药物，该项目于2023年2月正式启动后已在全国52个城市地区设立发药点，切实提高了药品的可及性和可负担性，为患者降低了年治疗费用。据了解，泰吉华®是一款强效、高选择性、口服针对KIT和PDGFRA突变的激酶抑制剂，已于2021年3月31日获得国家药品监督管理局（NMPA）批准用于治疗不可切除或转移性PDGFRA外显子18突变（包括D842V突变）胃肠道间质瘤（GIST）成人患者，使GIST治疗进入了精准治疗时代，为临床医生提供了有效的治疗新选择。
患者可以拨打医药筹热线400-009-5761咨询，或通过医药筹公众号客服药小筹进行在线答疑。基石药业大中华区总经理兼商业部负责人周游博士表示：基石药业一直致力于为患者提供最优质的治疗方案。
目前，泰吉华®已在中国大陆、中国台湾、中国香港等地获批上市。除此之外，泰吉华®泽泰而安2.0患者救助项目也发布了调整公告，旨在进一步帮助患者减轻用药经济负担，使更多的患者获得规范、持续的治疗。
我们将继续与社会各界携手合作，积极探索提高包括阿伐替尼在内多款药物的可及性和可支付性，让更多患者受益。用药剂量为300mg的患者，按照2+2方案申请，即自行使用2个周期泰吉华®（阿伐替尼片300mg），可申请救助2个周期泰吉华®（阿伐替尼片300mg），循环救助
我们相信，泰吉华®的降价举措将减轻患者经济负担，缓解支付压力，使得更多的患者从泰吉华®中获益。目前，泰吉华®已在中国大陆、中国台湾、中国香港等地获批上市。据了解，自2023年4月1日起，泰吉华®（阿伐替尼片100mg）建议价格调低至17,207.60元人民币，泰吉华®（阿伐替尼片300mg）建议价格调低至39,900.00元人民币。此外，泰吉华®以其临床优势，获得国内外多款指南的推荐，包括中国系统性肥大细胞增多症诊疗指南等。
值得一提的是，为了全方位惠及患者，泽泰而安2.0患者救助项目将在2023年5月4日起对患者救助方案进行如下调整，即用药剂量为100mg的患者按照4+4方案申请，即自行使用4个周期泰吉华®（阿伐替尼片100mg），可申请救助4个周期泰吉华®（阿伐替尼片100mg），循环救助。我们将继续与社会各界携手合作，积极探索提高包括阿伐替尼在内多款药物的可及性和可支付性，让更多患者受益。
商业化方面，基石药业已经通过广泛的医生教育、在诊断及治疗标准化方面与行业协会展开合作以及与诊断公司合作，形成了针对目标疾病的精准药物治疗模式，同时也推动了泰吉华®列入惠民保项目，进一步提高药物的可及性及可负担性。用药剂量为300mg的患者，按照2+2方案申请，即自行使用2个周期泰吉华®（阿伐替尼片300mg），可申请救助2个周期泰吉华®（阿伐替尼片300mg），循环救助。
患者可以拨打医药筹热线400-009-5761咨询，或通过医药筹公众号客服药小筹进行在线答疑。基石药业大中华区总经理兼商业部负责人周游博士表示：基石药业一直致力于为患者提供最优质的治疗方案。
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